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中药中3类环烯醚萜苷抗炎活性研究进展

分类:(三) 发表时间:2019-08-19

炎症反应参与机体众多疾病, 其益处和有害作用之间的复杂性可能是许多疾病缺乏有效治疗的原因。目前市场上主要有糖皮质激素和非甾体2类抗炎药物;糖皮质激素类高剂量或长时间使用
炎症反应参与机体众多疾病, 其益处和有害作用之间的复杂性可能是许多疾病缺乏有效治疗的原因。目前市场上主要有糖皮质激素和非甾体2类抗炎药物;糖皮质激素类高剂量或长时间使用后副作用严重, 非甾体抗炎药中非选择性的环氧合酶-2 (COX-2) 抑制剂由于抑制了保护胃肠道的COX-1而造成严重的胃溃疡并发症, 而选择性的COX-2抑制剂也会增加心血管疾病恶化的风险[1]。总之, 目前炎症的治疗药物还是相对单一, 有待于对炎症相关机制和药物的深入研究。
 
炎症是最初的宿主免疫反应, 免疫细胞的激活会产生各种炎症因子如肿瘤坏死因子 (TNF) 、白细胞介素 (IL) 和相关促炎介质, 包括诱导型一氧化氮合酶 (i NOS) 产生炎症的关键指标一氧化氮 (NO) 及COX-2产生重要介质前列腺素E2 (PGE2) [2]。炎症信号通路核转录因子-κB (NF-κB) 对宿主防御与炎症反应至关重要, 被刺激后促进促炎因子的产生并参与哮喘、肥胖、代谢综合征以及帕金森病等疾病的发生发展[3]。炎症介质刺激的另一主要细胞外信号转导途径是丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径, 该通路主要有胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2) 、c-Jun氨基末端激酶 (JNK) 和p38 MAPK3条途径。p38 MAPK在刺激下能影响细胞转录、蛋白合成和细胞表面受体表达等[4];ERK1/2和JNK被激活后可进一步活化下游转录因子NF-κB从而促进炎症细胞因子TNF-α、IL-1β释放增加[5]。NF-κB和MAPK通路中的ERK1/2、JNK、p38 MAPK被认为是抗炎分子的重要靶点。
 
许多中药具有抗炎作用, 特别是玄参科、茜草科、唇形科、马鞭草科及龙胆科药用植物, 这些植物中都富含环烯醚萜类成分[6]。环烯醚萜类化合物药理作用广泛, 最为突出的是抗炎活性[7]。从中筛选出15个常见的环烯醚萜苷, 如栀子苷 (jasminoidin) 、莫诺苷 (morroniside) 、马钱苷 (loganin) 、梓醇 (catalpol) 、胡黄连苷II (picroside II) 、哈巴苷 (harpagide) 、哈巴俄苷 (harpagoside) 、龙胆苦苷 (gentiopicroside/gentiopicrin) 分别是传统中药栀子、山茱萸、地黄、胡黄连、玄参和龙胆在《中国药典》2015年版中含量测定的指标成分;而京尼平苷 (geniposide) 、鸡屎藤次苷 (scandoside) 、马鞭草苷 (verbenalin) 、桃叶珊瑚苷 (aucubin) 、穗花牡荆苷 (agnuside) 、獐牙菜苷 (sweroside) 、獐牙菜苦苷 (swertiamarin) 和山茱萸新苷 (cornuside) 也是相应中药的重要活性成分之一, 具有广泛的抗炎活性。且以栀子苷为主要活性成分之一的清开灵注射液在临床上长期用于治疗脑缺血。
 
环烯醚萜类化合物多具有半缩醛吡喃环和环戊烷结构特点, 其半缩醛C1-OH性质不稳定, 主要以C1-OH与糖成苷的形式存在于植物体内。根据其环戊烷是否裂环, 可将环烯醚萜类化合物分为环烯醚萜苷及裂环环烯醚萜苷两大类, 又根据C-4取代基的有无将环烯醚萜苷细分为九碳骨架环烯醚萜苷和十碳骨架环烯醚萜苷。
 
本文将上述重要的环烯醚萜类化合物依据结构分类, 各选择5个代表性化合物对其近5年的抗炎活性研究进行分析, 以期通过对其抗炎作用机制的总结发现其作用特点。3类环烯醚萜苷的抗炎机制及结构见表1和图1。
 
1 十碳骨架环烯醚萜苷
1.1 NF-κB信号通路
京尼平苷通过抑制核因子-κB抑制因子-α (IκB-α) 磷酸化和NF-κB的活化可抑制小鼠金黄色葡萄球菌肺炎的发生, 且25、50 mg/kg的剂量能有效减轻大鼠结肠炎症, 缓解体质量降低, 减弱NF-κB与DNA结合活性来抑制炎症介质和促炎因子的m RNA转录[8,9,10]。不仅如此, 脂多糖 (LPS) 诱导的小鼠乳腺炎模型、肺损伤模型和缺血/再灌注损伤模型大鼠中, 京尼平苷通过Toll样受体4 (TLR4) 调节NF-κB的活性发挥抗炎作用[11]。
 
有文献报道马钱苷可阻断NF-κB移位至核内并抑制亚基IκB的降解, 从而抑制炎性靶蛋白的表达, 发挥其抗神经炎症作用, 最终阻断炎症级联的发生[12]。无论是在神经细胞还是脂肪细胞和胰腺动物模型中, 100μg/m L或100 mg/kg马钱苷均可抑制NF-κB的激活[13,14]。鸡屎藤次苷是从白花蛇舌草Hedyotis diffusa Willd中分离得到的环烯醚萜化合物, 40μg/m L的鸡屎藤次苷作用于RAW264.7细胞可抑制炎症因子的释放, 其抗炎作用是通过抑制NF-κB信号传导途径来抑制促炎细胞因子和介质释放的[15]。
 
栀子苷对HepG2细胞中游离脂肪酸诱导的细胞脂肪变性具有保护作用, 其机制可能是通过抑制细胞内NF-κB活性来抑制炎症细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的释放起效, 对LPS诱导的小鼠乳腺炎以同样的机制发挥作用[16,17]。
 
1.2 MAPK信号通路
京尼平苷通过抑制ERK1/2信号通路来促进关节炎大鼠淋巴细胞增殖[18,19]。在手术诱导的兔骨关节炎中, 京尼平苷对兔骨关节炎的保护作用与抑制p38 MAPK信号通路密切相关, 可替代p38 MAPK抑制剂, 具有治疗骨关节炎的潜能[20]。马钱苷可抑制PC12细胞中MAPKs的磷酸化, 包括ERK1/2、p38和JNK[12]。鸡屎藤次苷的抗炎作用也是通过抑制MAPK信号通路来抑制促炎介质的表达和分泌[15]。
 
表1 3类环烯醚萜苷的结构及抗炎机制Table 1 Anti-inflammatory mechanism of three types of iridoid glycosides     下载原表
 
 表1 3类环烯醚萜苷的结构及抗炎机制Table 1 Anti-inflammatory mechanism of three types of iridoid glycosides
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 表1 3类环烯醚萜苷的结构及抗炎机制Table 1 Anti-inflammatory mechanism of three types of iridoid glycosides
 图1 3类环烯醚萜苷的结构Fig.1 Structures of three types of iridoid glycosides
图1 3类环烯醚萜苷的结构Fig.1 Structures of three types of iridoid glycosides   下载原图
 
1.3 花生四烯酸代谢通路、NO和磷脂酰肌醇3-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (PI3K-AKT-mTOR) 轴信号通路
京尼平苷、马钱苷和鸡屎藤次苷能降低COX-2和i NOS的过度表达并抑制炎症因子如PGE2和NO表达和释放[12,15,21]。此外, 京尼平苷通过降低佐剂性关节炎诱导PGE2水平的升高而起到抗炎作用[22]。马钱苷可能通过抑制PI3K/Akt/mTOR轴信号通路, 减轻PC12细胞的神经毒性[23]。马鞭草苷可促进血管内皮生长因子 (VEGF) 生成及细胞周期蛋白D1和血管生成素-1的表达, 通过PI3K/Akt/e NOS/VEGF调节血管生成, 改善心肌缺血/再灌注损伤[24,25,26]。
 
1.4 其他信号通路
在Caco-2细胞中, 通过激活AMPK信号通路, 京尼平苷 (25~100μmol/L) 剂量依赖性增加跨上皮电阻, 改善LPS诱导的内皮屏障功能障碍[10]。京尼平苷通过抑制激活蛋白-1信号通路发挥其抗炎作用;在淀粉样蛋白-β (Aβ) 诱导的神经炎症中, 京尼平苷可阻断Aβ与晚期糖基化终产物受体 (RAGE) 的结合对神经起到保护作用[27]。马钱苷被证实具有抗炎、抗肿瘤和预防骨质疏松的作用, 还可以调节肝组织中的抗炎因子核因子E-2相关因子 (Nrf-2) 和血红素氧合酶-1 (HO-1) 表达[28]。
 
2 九碳骨架环烯醚萜苷
2.1 NF-κB信号通路
梓醇可改善神经性疼痛, 其对急性胰腺炎、急性肺炎和糖尿病的治疗皆与其抗炎作用相关, 作用机制包括抑制NF-κB的转录活性, 抑制NF-κB、IκBα迁移和降低促炎因子表达。已报道梓醇通过TLR4介导的NF-κB信号通路对LPS诱导的急性肺损伤有保护作用[29];用梓醇预处理可以减轻LPS/D-半乳糖胺诱导的小鼠急性肝损伤, 其机制可能是对NF-κB信号通路的抑制和Nrf2信号通路的激活[30]。
 
桃叶珊瑚苷在3T3-L1脂肪细胞、小鼠巨噬细胞系RAW264.7、大鼠软骨细胞和RBL-2H3细胞中通过抑制NF-κB活化来抑制TNF-α诱导的炎症, 还可诱导p65亚基核转位和IκB、IκBα降解[31]。桃叶珊瑚苷连续ig 3 d可降低小鼠胃组织IL-6和TNF-α水平, 对胃黏膜损伤有一定的抑制作用[32], 有研究表明在肥大细胞中桃叶珊瑚苷是NF-κB活化的特异性抑制剂。
 
胡黄连苷II在4种脑损伤模型保护作用中, 通过抑制TLR4/NF-κB信号通路减轻炎症反应[33,34,35], 还通过NF-κB通路来改善重症急性胰腺炎[36]。
 
2.2 MAPK信号通路
梓醇可通过抑制MAPK信号通路治疗急性肺炎。选择PC12细胞来研究梓醇对于LPS诱导的离体神经退行性疾病模型的作用, 结果显示梓醇可以增加细胞存活率, 降低细胞内活性氧, 减少细胞凋亡以及降低细胞内钙离子浓度, 下调磷酸化钙依赖性蛋白激酶的水平, 上述作用是通过阻断凋亡信号调节激酶1 (ASK1) /JNK/p38信号通路来实现的[37]。胡黄连苷II通过抑制大鼠中的MEK-ERK1/2保护神经元免于凋亡和炎症损伤[38,39]。
 
2.3 花生四烯酸代谢通路和炎症小体信号通路
梓醇可以剂量依赖的方式抑制炎症因子 (如COX-2、IL-1β、TNF-α、IL-18和IL-6) 来抑制四氯化碳 (CCl4) 诱导的肝纤维化[40]。曾有报道胡黄连苷II具有抗炎特性, 并在神经系统中发挥有益作用, 在脑缺血损伤大鼠神经保护作用机制中, 胡黄连苷II通过下调COX-2表达, 以保护神经元免于凋亡和炎症损伤[38,39]。哈巴苷和哈巴俄苷/钩果草苷2种环烯醚萜苷可抑制佛波酯 (PMA) 分化的THP-1细胞中TNF-α的分泌, 而未分化的细胞则不受影响。然而, 在未分化的细胞中, 哈巴苷和钩果草苷诱导参与白细胞移行的蛋白m RNA表达[41]。哈巴苷和钩果草苷可有效地抑制IL-1β的释放[42], 均通过对COX-2的影响来发挥抗炎作用。此外, 胡黄连苷II还抑制NLRP3炎症小体来减轻盲肠结扎诱导脓毒症中的炎症反应并增强免疫功能[43]。
 
2.4 其他信号通路
大鼠结肠炎模型中梓醇通过降低miR-132的表达来促进NAD+依赖性蛋白脱乙酰基酶抑制蛋白1 (SIRT1) 激活, 起到降低炎症细胞浸润和细胞因子分布等作用[44]。梓醇还能通过抑制Src蛋白激酶 (非受体型酪氨酸激酶家族成员之一) 活性来减轻微血管屏障损伤和出血[29]。梓醇在Caco-2细胞中的抗炎作用类似于曲格列酮[一种合成的过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ) 激动剂]对PPARγ活化介导的肠炎作用[45]。胡黄连苷II可减少凋亡相关蛋白Caspase-3, 在房尘螨诱导的哮喘小鼠模型中, 证明了胡黄连苷II显著降低转录因子GATA3和2型辅助性T细胞 (Th2) 因子的表达, 对气道炎症具有抑制作用[46]。穗花牡荆苷在大鼠关节炎中有显著的抗炎活性, 这与抑制炎性介质和T细胞介导的细胞因子 (Th1/Th2) 相关。
 
3 裂环环烯醚萜苷
3.1 NF-κB信号通路
龙胆苦苷对急性胰腺炎的治疗作用可能与抑制炎症介质和NF-κB p65蛋白表达有关[47]。獐牙菜苦苷通过调节NF-κB/IκB信号通路传导来抑制关节炎[48]。心肌缺血/再灌注大鼠模型中, 通过山茱萸新苷的治疗降低了心脏髓过氧化物酶 (MPO) 的活性, 减弱了LPS刺激的IκB-α磷酸化以及p65亚基向细胞核的转位, 从而减少人肥大细胞和人脐静脉血管内皮细胞 (HUVEC) 中促炎细胞因子的产生和分泌[49]。db/db小鼠肝脏中, 莫诺苷处理后可下调NF-κB p65活性[50]。
 
3.2 MAPK信号通路
大鼠关节软骨细胞炎症反应的保护作用及机制研究表明, 龙胆苦苷能通过p38、细胞外信号调节激酶 (ERK) 和JNK通路显著抑制大鼠软骨细胞IL-1β的释放[51]。在IL-1β诱导的成纤维细胞样滑膜细胞中, 獐牙菜苦苷下调促炎介质水平, 以剂量依赖的方式抑制p38 MAPKα的水平[48];也显著减弱了CCl4诱导的大鼠肝损伤, 使炎症细胞因子/趋化因子的表达显著上调[52]。人肥大细胞系 (HMC-1) 中, 山茱萸新苷可抑制p38和JNK的激活;RAW264.7细胞中, 山茱萸新苷的抗炎特性与抑制NF-κB及ERK1/2、p38和JNK1/2磷酸化的负调控相关[49]。
 
3.3 花生四烯酸代谢通路、NO、炎症小体与STAT信号通路
在结肠炎小鼠模型抗炎活性研究中, 口服龙胆苦苷可明显减轻小鼠结肠MPO活性, 证明龙胆苦苷通过减轻TNF-α、IL-1β、IL-6和COX-2的表达水平来减轻实验性急性结肠炎[53]。獐牙菜苦苷还可显著降低良性前列腺增生 (BPH) 模型大鼠COX-2、i NOS和NO的水平[54]。山茱萸新苷通过内皮依赖性NO/cGMP信号通路, 扩张血管平滑肌, 影响大鼠主动脉组织血管张力。在CCl4诱导大鼠肝脏毒性研究中, 山茱萸新苷处理降低了COX-2和i NOS蛋白的过度表达, 可抑制亚硝酸盐的形成, 抑制炎症反应来保护肝脏[49]。体内实验表明, 莫诺苷也通过调控COX-2表达来保护肝脏[55]。
 
龙胆苦苷通过提升肝激酶B1 (LKB1) 和腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 活性来抑制P2X7受体-NLRP3活化, 从而抑制IL-1β的产生, 下调P2x7R介导的炎症反应[56]。獐牙菜苦苷通过调节NF-κB/IκB和JAK2/STAT3信号传导来抑制关节炎的发展[48]。
 
3.4 其他信号通路
龙胆苦苷对IL-1β诱导基质金属蛋白酶 (MMPs) 的释放有抑制作用, 同时增加Ⅱ型胶原表达[51]。乙醇引起的胃黏膜损伤小鼠ig 20 mg/kg龙胆苦苷可增强抗氧化和抗炎作用, 上调热休克蛋70 (HSP70) 水平以及促进上表皮生长因子 (EGF) 和VEGF水平的正常化, 对胃黏膜损伤具有保护作用[57]。
 
獐牙菜苦苷具有抗肝损伤和抗炎作用, 对Caspase-3具有抑制作用, 部分是通过Nrf2/HO-1途径实现的[52]。体外研究表明, 獐牙菜苦苷可显著调节γ干扰素 (IFN-γ) 、IL-10和IL-4的m RNA和蛋白质表达, 改善LPS诱导的炎症细胞因子表达和抑制自由基的释放[48]。獐牙菜苦苷在毛果芸香碱处理的小鼠中能显著降低IL-1β、IL-6、TNF-α的表达, 升高IL-10的表达, 减轻神经元损伤, 抑制星形细胞活化, 表现出抗惊厥作用[58]。
 
莫诺苷是从传统中药山茱萸Cornus officinalis Sieb.et Zucc.中得到的环烯醚萜苷, 可减少急性心肌梗死大鼠心肌中IL-6、IL-1β和TNF-α的表达, 具有显著的抗炎活性[50]。在db/db小鼠肝脏中, 莫诺苷处理后可下调固醇调节元件结合蛋白 (SREBP-1、SREBP-2) 表达的升高, 另一方面增加了肝PPARα的表达, 调节db/db小鼠肝脏炎症反应[55]。
 
瘀胆型肝损伤小鼠ig当药苷/獐牙菜苷可显著改善肝脏MPO活性及下调TNF-α、IL-6、m KC、巨噬细胞炎性蛋白-2 (MIP-2) 和细胞间黏附因子-1 (ICAM-1) 水平, 表明当药苷具有潜在的抗炎作用[59]。在巨噬细胞以及大鼠的脓毒症实验模型中, 山茱萸新苷在活化的巨噬细胞中以剂量依赖方式上调IL-10的水平, 抑制内皮细胞黏附分子[包括ICAM-1、血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1) ]和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) 的表达水平, 也能通过阻断组胺释放来抑制肥大细胞介导的炎症变态反应。
 
4 结语
本文对近5年来3类环烯醚萜苷中15个化合物的抗炎作用研究进行了总结。发现环烯醚萜苷的共同抗炎机制主要集中在2个方面, 即对NF-κB和MAPK的影响, 这3类化合物在NF-κB通路上的作用机制相差无几, 而在MAPK通路上各有特点;其他还包括对花生四烯酸代谢通路、NO、PI3K-AKT-mTOR轴、炎症小体 (NLRP) 和信号转导与转录激活因子3 (STAT3) 的影响;此外, 还有对炎症细胞因子的影响等。
 
在NF-κB通路中, 环烯醚萜苷使位于细胞质中的NF-κB在IκB磷酸化后, 活化的NF-κB易位至细胞核中调节细胞因子等受体的基因表达。通过调控促炎因子 (共同的主要是TNF-α、IL-6、IL-1β) 的表达和NF-κB的核转位, 发挥这类化合物的作用。可以推断出环烯醚萜苷的基本母核与NF-κB通路存在一定的关系, 能抑制这个通路上下游之间的某一环节。这3类环烯醚萜苷也都对花生四烯酸代谢通路的i NOS和COX-2蛋白有普遍的调控作用。
 
在MAPK通路中, 主要涉及有ERK、JNK、p38这几个亚基。十碳骨架环烯醚萜苷多作用在ERK和JNK, 而裂环环烯醚萜苷多作用在p38, 九碳骨架环烯醚萜苷除了作用在ERK之外也对TLR4、STAT1和NLRP3起效。十碳骨架环烯醚萜苷还可作用于AMPK与STAT3信号通路。
 
环烯醚萜类化合物的结构与其功能具有一定的联系, 在十碳骨架环烯醚萜苷的抗炎分析中, 可以发现C-11羧基甲基化后可增加局部抗炎活性, 如京尼平苷比鸡屎藤次苷的抗炎作用方面上更加广泛, 且在更低浓度就能抑制炎症因子的释放;而引入C-8位的羟基可显著降低其活性, 如栀子苷相较于京尼平苷, 仅通过NF-κB通路发挥抗炎作用;十碳骨架环烯醚萜苷倾向于作用于神经细胞、内皮细胞和巨噬细胞, 在体内外研究中均显示出显著的抗炎效果。在九碳骨架环烯醚萜苷中, del Carmen Recio等[60]认为桃叶珊瑚苷中Δ7 (8) 双键是抗炎活性最重要的特征, 进一步分析发现, Δ7 (8) 双键被取代成环氧形式, 如梓醇或胡黄连苷II, 可增强其抗炎作用, 对心、脑、肾和血管等各个部位的炎症均有效果。另有文献报道芳香基团缀合的环烯醚萜苷显示出抗炎活性, 而未缀合的没有活性, 表明芳香基团的引入有助于增强这类化合物的抗炎活性。而裂环环烯醚萜苷在环戊烷Δ7 (8) 双键断裂后通常与C-11位羧基形成六元内酯环, 该类化合物在消化系统、泌尿系统等的炎症上具有较好的作用, 不与C-11位羧基成环的化合物则对心血管及代谢性疾病的抗炎活性更好。
 
环烯醚萜类化合物具有广泛的抗炎活性, 并可通过多个机制和靶点起到良好的抗炎效果, 此类化合物的深入研究将对传统中医药在抗炎药物研发方面具有长远的意义。

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文章名称:中药中3类环烯醚萜苷抗炎活性研究进展

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