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基于灰色关联分析法辨识中药生产过程关键工艺参数

分类:(四) 发表时间:2019-08-20

2005年, 人用药品注册技术国际协调会 (International Conference on Human Drug Registration Technology, ICH) Q8指南提出了质量源于设计 (quality by design, QbD) 理念[1], 即基于科学原则和质量风险管理理念,
2005年, 人用药品注册技术国际协调会 (International Conference on Human Drug Registration Technology, ICH) Q8指南提出了质量源于设计 (quality by design, QbD) 理念[1], 即基于科学原则和质量风险管理理念, 强调对药品生产过程的理解, 明确工艺参数对质量指标的影响, 从而对生产过程进行设计、管理和控制, 更好地确保药品质量。近年来, QbD理念在制药行业得到广泛关注, 在中药生产领域, QbD理念也被引入各生产工段的研究, 如提取、醇沉[2]、包衣[3]、干燥[4]等过程, 以及指纹图谱开发方法[5]和固体脂质纳米粒研究[6]中。实施QbD理念的主要步骤包括辨识关键质量属性、辨识关键工艺参数、建立工艺参数与质量属性间的数学关系以及调控等, 其中确定关键工艺参数是关键的一步, 对模型调参、控制过程稳定具重要意义。目前常用的关键工艺参数确定方法有风险分析法[7]、Plackeet-Burmann设计法[4]、Pearson相关性分析法[8]、标准偏回归系数法[9]、知识组织法[10]等。
 
灰色关联分析法 (grey relation analysis, GRA) 为邓聚龙教授灰色系统理论的核心内容之一[11], 是一种多因素统计分析方法, 用灰色关联度 (grey relational grade, GRG) 来描述系统间关联强弱。实质上是比较2个系统数据发展曲线的接近程度, 即发展曲线越接近, 变化趋势就越接近, 关联度就越大。目前, 灰色关联分析法已在环境污染评估[12]、金融风险预测[13]、过程参数优化[14,15]等方面得到广泛应用。在中药研究方面, 灰色关联分析法在谱效关系研究[16]以及气候因子对中药品质影响研究[17]方面也有一定应用。层次分析法 (analytic hierarchy process, AHP) 由Saaty教授于20世纪70年代提出, 是一种定性定量分析相结合的多目标决策分析方法, 目前在工业自动化[18]、食品[19]、医疗[20]等领域广泛应用, 在中药研究领域常应用于提取工艺优选[21]、质量评价[22]、配伍分析[23]等。
 
热毒宁注射液是由青蒿Artemisiae Annuae Herba、金银花Lonicerae Japonicae Flos、栀子Gardeniae Fructus 3味药材制得的中药复方注射液, 具有清热解毒的功效, 现行生产过程主要有提取、浓缩、醇沉、萃取、干燥等工段。
 
目前, 中药生产过程萃取工段的研究较少, 灰色关联分析法在中药生产工艺分析的应用也较少。本实验以金银花、青蒿 (金青) 浸膏萃取工段研究为例 (工艺流程见图1) , 分别采用GRA和AHP 2种方法研究各工艺参数对质量指标的影响大小, 并对工艺参数相对重要性进行排序比较, 结合Spearman等级相关性分析法相互验证方法的可行性, 最终确定金青萃取工段关键工艺参数, 为后期生产过程中预测模型的建立、过程反馈控制提供理论参考。
 
 图1 金银花、青蒿萃取工段工艺流程图Fig.1 Process flow chart of Lonicerae Japonicae Flos and Artemisiae Annuae Herba extraction
图1 金银花、青蒿萃取工段工艺流程图Fig.1 Process flow chart of Lonicerae Japonicae Flos and Artemisiae Annuae Herba extraction   下载原图
 
1 原理方法
1.1 数据无量纲化方法
计算灰色关联度之前, 需对数据进行无量纲化处理。本实验采用均值化处理方法, 相比极值化、标准化方法而言, 具有能消除量纲、最大程度保留数据变异性的优势。数据均值化处理的计算公式为 , 其中 为样本数据均值, x为原数据, x′为处理后数据。
 
1.2 GRA
1.2.1 灰色关联系数
依据邓氏关联度计算方法, 设有参考序列X0={y (k) |k=1, 2, 3, ……, n}, 比较序列Xi={xi (k) |i=1, 2, ……, m;k=1, 2, 3, ……, n}, 则序列X0与Xi在k点的关联系数为 , 式中|y (k) -xi (k) |表示序列X0与Xi在k点差值的绝对值; 表示差值绝对值的2级最小值, 即在各序列差值最小值的基础上得出所有序列的差值最小值; 为差值绝对值的2级最大值;ρ为分辨系数, 取值区间为 (0, 1) , 通常取ρ=0.5。
 
1.2.2 GRG
关联系数ξi (k) 表示参考序列X0与比较序列Xi在k (k=1, 2, 3, ……, n) 点的关联程度, 求取n个关联系数的均值, 即两序列间的灰色关联度, 用以表示参考序列X0与比较序列Xi间的整体关联程度。灰色关联度γ (X0, Xi) 的计算公式如下。
 
 
1.3 AHP
针对某一决策目标, 层次分析法是由专家学者对同一层次元素两两比较, 以1-9标度法[24]构建判断矩阵, 计算各元素的权重系数, 从而确定各元素对目标的重要性大小, 优选决策方案。定义随机一致性比率CR=CI/RI (CI为一致性指标, RI为平均随机一致性指标) 为衡量判断矩阵是否合理的指标。当CR<0.1时, 认为判断矩阵具一致性, 所得权重系数合理有效。RI值可查表得, CI计算公式如下。
 
 
n为判断矩阵的阶数, aij为判断矩阵中对应的标度, wi为归一化权重系数
 
1.4 Spearman等级相关性分析法
Spearman等级相关分析能用于检验同一对象的2种评估排序在统计学意义上是否一致[25]。设对某一评价对象的两种排序分别为A和B, A的等级顺序为A={Ai|i=1, 2, ……, m}, B的等级顺序为B={Bi|i=1, 2, ……, m}, 排序规则为由好到坏, n为该评价对象的总数。则A和B的等级相关系数为 , 其中di=Ai-Bi, 由公式可以看出, A、B 2种排序顺序差别越大, di2越大, 则等级相关系数rs越小。一般地, rs∈[-1, 1], rs越大, 正相关程度越强, 2种排序的一致性越好。
 
1.5 数据来源
收集来自于江苏康缘药业有限公司的热毒宁注射液生产过程中金银花、青蒿浸膏萃取工段实际生产数据298批, 部分原数据示例见表1, 主要包括醇沉浓缩浸膏质量 (X1) 、调酸后p H值 (X2) 、盐酸质量 (X3) 、萃取平均体积流量 (X4) 、体积流量的相对标准偏差 (RSD, X5) 、萃取时间 (X6) 、萃取浓缩出膏温度 (X7) 、萃取浓缩湿膏质量 (Y1) 、新绿原酸含量 (Y2) 、绿原酸含量 (Y3) 、隐绿原酸含量 (Y4) 、断氧化马钱子苷含量 (Y5) 。
 
1.6 统计分析
因金青萃取工段的输出质量参数 (如萃取浓缩湿膏质量、新绿原酸含量、绿原酸含量、隐绿原酸含量、断氧化马钱子苷含量) 均为生产监控指标, 故对这5个质量参数分别进行研究分析。本实验将298批原数据进行均值化处理, 以质量指标 (Y1~Y5) 为参考序列, 工艺参数 (X1~X7) 为比较序列 (表1) , 分别计算两序列间的关联度值, 得到基于数据计算的各工艺参数重要性排序A。同时, 采用AHP方法, 请15位生产控制人员对各工艺参数两两比较, 构建判断矩阵, 计算各工艺参数的权重系数, 得到基于经验的工艺参数重要性排序B, 最后应用Spearman等级相关分析对排序A、B进行一致性验证, 最终确定金青萃取工段关键工艺参数。
 
数据处理由MATLAB 2017a (美国Math Works公司) 、Minitab 17 (美国Minitab公司) 等软件完成。
 
2 结果与分析
2.1 GRA结果分析
对数据均值化处理后, 各质量指标与工艺参数的灰色关联度计算结果见表2, 各质量指标对应的工艺参数的关联度排序见表3。由表可知, Y1对应的工艺参数关联度排序为X1>X3>X4>X2>X7>X6>X5。即X1、X3与X4对Y1的关联性较强, 而X5、X6对Y1的相关性稍小, 说明X1、X3表示重量的参数对Y1影响显著;Y2、Y3与Y4所对应的工艺参数关联度排序具有一致性, 即X4、X2、X7对三者的影响相对较大, 而X6、X5的影响较小, 表明绿原酸类化合物受酸碱度、温度等因素影响较大;另外, Y5与Y1所对应的关联度排序具有一致性。由此得出, X2、X7作为敏感性影响因素, 其变化对质量指标影响较大;X4对于萃取过程而言, 一定程度决定了萃取程度是否完全, 对萃取过程具有重要影响;在目前数据控制范围内, X5、X6对质量指标的影响相对较小。
 
表1 部分原数据示例Table 1 Samples of some production raw data     下载原表
 
 表1 部分原数据示例Table 1 Samples of some production raw data
表2 灰色关联度计算结果Table 2 Results of grey relational grade     下载原表
 
 表2 灰色关联度计算结果Table 2 Results of grey relational grade
表3 各质量指标关联度排序Table 3 GRG ranking of each quality indicator     下载原表
 
 表3 各质量指标关联度排序Table 3 GRG ranking of each quality indicator
综上所述, 5个质量指标与各工艺参数的关联度排序一定程度上具有一致性, 取关联度的均值得到综合排序A为X4>X2>X7>X1>X3>X6>X5。即相对于萃取时间 (X6) 、体积流量的RSD (X5) , 萃取平均体积流量 (X4) 、调酸后pH值 (X2) 和萃取浓缩出膏温度 (X7) 对各质量指标影响较大。
 
2.2 AHP结果分析
各工艺参数两两比较, 构建的判断矩阵见表4, 计算得到各工艺参数 (X1~X7) 的权重系数分别为0.113 9、0.240 8、0.162 4、0.334 6、0.029 7、0.046 9、0.071 9。一致性检验中, 计算得CI=0.035 1, 查RI表可知, n=7时, RI=1.32, 故CR=CI/RI=0.026 6。CR<0.1, 判断矩阵满足一致性检验。根据权重系数, 得到各工艺参数相对重要性排序B为X4>X2>X3>X1>X7>X6>X5。
 
2.3 Spearman等级相关性分析结果
应用Minitab 17软件对GRA得到的数据理论排序A与AHP得到的经验排序B进行Spearman等级相关性分析, 得到等级相关系数γs=0.893, 说明2种排序正相关程度较强, 在统计意义上具有一致性。GRA与AHP 2种方法结果的相互验证, 证明了二者在分析中药生产过程工艺参数重要性方面具有可行性。
 
表4 工艺参数成对比较判断矩阵Table 4 Judgment matrix of process parameters     下载原表
 
 表4 工艺参数成对比较判断矩阵Table 4 Judgment matrix of process parameters
3 讨论
中药生产过程是一个多工艺参数综合作用系统, 具灰因白果特质, 确定中药生产过程的关键工艺参数对控制过程稳定、提高药品质量具有重要作用。本实验以热毒宁注射液生产过程中金青萃取工段为例, 创新性引用GRA对生产过程实时监测的数据进行分析研究, 并得出各工艺参数相对重要性排序, 为中药在线生产过程工艺研究提供参考。
 
结果显示, 各工艺参数关联度值相差较小, 一方面由于分析数据来源于实际生产过程, 工艺参数在限定的监控范围内波动, 数据变化不明显;另一方面说明该工段工艺相对稳定。同时, 5个质量指标对应的工艺参数关联度排序具一致性, 萃取平均体积流量 (X4) 、调酸后p H (X2) 及萃取浓缩出膏温度 (X7) 影响重要性较大, 说明可进一步控制优化这些参数范围, 更好地控制过程稳定。研究表明, 新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、断氧化马钱子苷在酸性pH、低温条件下较为稳定[26,27], 否则易转化分解, 致使含量降低, 尤其在绿原酸与新绿原酸、隐绿原酸之间相互转化作用十分明显。因此, 表征溶液pH值、温度的工艺参数即调酸后p H值 (X2) 、盐酸质量 (X3) 、萃取浓缩出膏温度 (X7) 影响较大, 这与GRA得出的结论相符。另外, 本研究将GRA与AHP相结合, 客观数据计算结果与专业经验结论相互验证, 说明GRA用于生产过程工艺参数重要性分析的可行性。因此, 根据工艺参数影响的相对重要性, 确定萃取平均体积流量 (X4) 、调酸后pH值 (X2) 、萃取浓缩出膏温度 (X7) 为金银花、青蒿浸膏萃取工段关键工艺参数, 为后期模型的反馈调控及生产过程在线控制提供理论依据。

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文章名称:基于灰色关联分析法辨识中药生产过程关键工艺参数

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