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槐果碱肉桂酸酯衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

分类:(一) 发表时间:2019-08-25

苦参为豆科植物苦参Sophora flavescens Alt.的干燥根, 其性味苦寒, 具有清热燥湿、杀虫、利尿等功效。临床主要用于治疗湿疹、疮疖、女阴瘙痒等皮肤病, 以外用为主。苦参的化学成分研究表
苦参为豆科植物苦参Sophora flavescens Alt.的干燥根, 其性味苦寒, 具有清热燥湿、杀虫、利尿等功效。临床主要用于治疗湿疹、疮疖、女阴瘙痒等皮肤病, 以外用为主。苦参的化学成分研究表明, 苦参含有多种生物碱, 其中, 苦参碱、槐果碱、槐定碱是从苦参中提取分离得到的一类具有四环喹嗪啶结构的生物碱, 也是苦参的重要活性成分[1]。苦参碱作为该家族的代表性化合物, 其药理活性已得到了广泛的研究[2,3,4,5,6,7,8]。槐果碱是苦参碱D环13, 14位脱氢的结构类似物, 由于其结构的高度相似性, 槐果碱的生物活性研究也同样成为了研究热点之一。研究表明, 槐果碱具有多种生物活性, 包括了抗肿瘤[9,10]、抗炎[11,12]、神经保护[13]、抗病毒[14]等。尽管槐果碱表现出了多种生物活性, 但其活性不强、半衰期短等缺点限制了其进一步的临床应用。 肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸等是水果、咖啡和葡萄酒中天然存在的芳香脂肪酸, 其结构的共同特点是含有一个丙烯酸基团取代的苯环[15]。大量研究表明, 由于肉桂酸及其类似物具有良好的抗肿瘤活性[16,17,18,19,20], 其常常作为活性片段应用于抗肿瘤药物设计中[21,22,23]。例如, Li等[24]利用拼合原理, 合成了一系列东莨菪内酯与取代肉桂酸拼合的衍生物, 并进行了抗肿瘤活性评价。结果表明, 其衍生物活性明显优于母体化合物。Liang等[25]同样应用上述策略设计并合成了一系列岩白菜素与取代肉桂酸拼合的衍生物, 药理评价证明肉桂酰基的引入对增强岩白菜素的抗肿瘤活性起到了重要作用。 基于肉桂酸类似物在抗肿瘤药物设计中的成功应用, 本研究运用药物设计的拼合原理, 将其与槐果碱进行拼合, 设计并合成了一系列槐果碱肉桂酸酯衍生物。同时, 通过体外抗肿瘤活性模型, 对合成的衍生物进行体外抗肿瘤活性评价, 以期发现具有深入研究价值的槐果碱类抗肿瘤化合物。 1 仪器与试剂 苦参碱 (批号170818-1, 质量分数98%) 、槐定碱 (批号170316-1, 质量分数98%) 、槐果碱 (批号170306-3, 质量分数98%) 购于宁夏盐池都顺生物化工有限公司;硫酸、盐酸均购于北京化工厂;高锰酸钾、Boc酸酐、氢化铝锂、碳化二亚胺 (EDCI) 、三氟乙酸均购于北京偶合科技有限公司;4-二甲氨基吡啶 (DMAP) 购于国药集团化学试剂有限公司;碳酸钾购于北京市通广精细化工公司;氯化氢-乙醚溶液、3, 4-二氯肉桂酸、4-氯肉桂酸、3-氯肉桂酸、2-氯肉桂酸、4-甲基肉桂酸、3, 4-亚甲二氧肉桂酸、3-溴肉桂酸、4-硝基肉桂酸、4-三氟甲基肉桂酸、肉桂酸、4-甲氧基肉桂酸均购于萨恩化学技术 (上海) 有限公司;其余试剂均为分析纯, 购于北京市通广精细化工有限公司。 薄层色谱板GF254 (烟台化工厂) ;快速柱色谱用硅胶 (200~300目, 青岛海洋化工厂) ;Bruker AV III 600核磁共振仪, 布鲁克 (北京) 科技有限公司;Waters SYNAPT G2 HDMS高分辨质谱仪, 沃特世科技 (上海) 有限公司。 2 目标化合物的合成 以槐果碱为起始原料, 在高锰酸钾与10%的硫酸作用下D环氧化开环, 接着以甲醇为溶剂, 在2mol/L的盐酸作用下酯化得槐果酸甲酯 (1) 。12位氨基经Boc保护得中间体2, 四氢铝锂还原得醇羟基中间体3。中间体3在4-二甲氨基吡啶/碳化二亚胺 (DMAP/EDCI) 的作用下与取代或未取代的肉桂酸缩合得中间体4。最后, 在三氟乙酸作用下脱出Boc保护基, 并在氯化氢-乙醚条件下得到目标产物取代或未取代的肉桂酰基槐果醇盐酸盐 (5) 。具体合成路线见图1。 2.1 槐果酸甲酯的制备 将槐果碱 (2.0 g, 8.1 mmol) 置于100 mL反应瓶中, 加入10%硫酸20 mL, 冰浴下缓慢加入高锰酸钾 (1.9 g, 12.2 mmol) , 加毕, 升温至115℃反应24 h。薄层色谱 (TLC) 检测反应完全, 停止反应, 冷却至室温, 加入200 mL甲醇, 搅拌10 min, 抽滤, 滤液浓缩, 得白色固体。将该白色固体置于100 m L反应瓶中, 加入20 m L甲醇和20 m L盐酸 (2 mol/L) , 升温至115℃反应24 h。TLC检测反应完全, 停止反应, 冷却至室温, 调节pH值至6~7, 减压蒸除溶剂, 加入100 mL甲醇, 滤过, 浓缩滤液, 硅胶柱色谱纯化, 洗脱剂为二氯甲烷-甲醇 (30∶1) , 得白色固体1.8 g, 即槐果酸甲酯 (1) , 产率68%。1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ:3.85 (1H, ddd, J=11.4, 7.2, 4.3 Hz, N-CH-) , 3.70 (3H, s, -OCH3) , 3.42 (1H, t, J=12.7 Hz, N-CH2-) , 2.93 (1H, dd, J=12.4, 4.3 Hz, N-CH2-) 2.92~2.83 (3H, m, N-CH2-, N-CH2-) , 2.54 (1H, dd, J=17.2, 7.3 Hz, N-CH2-) , 2.36~2.33 (1H, m, N-CH-) , 2.14~2.07 (2H, m, -CH2-CO) , 2.04~1.98 (1H, m, -CH-) , 1.87~1.83 (1H, m, -CH-) , 1.82~1.78 (1H, m, -CH2-) , 1.75~1.63 (4H, m, -CH2-) , 1.58~1.45 (3H, m, -CH2-, -CH2-) 。 2.2 12N- (叔丁氧羰基) 槐果酸甲酯的制备 将化合物1 (1.8 g, 5.5 mmol) 溶于20 m L无水甲醇中, 依次加入二碳酸二叔丁酯 (1.8 g, 8.3mmol) 和无水碳酸钾 (2.3 g, 16.6 mmol) , 加毕, 室温反应4 h。TLC检测反应完全, 停止反应, 加入100 mL水, 二氯甲烷 (100 mL×3) 萃取, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 滤过, 浓缩, 硅胶柱色谱纯化, 洗脱剂为二氯甲烷-甲醇 (50∶1) , 得无色油状物885 mg, 即12N- (叔丁氧羰基) 槐果酸甲酯 (2) , 产率46%。1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ:4.30~4.25 (1H, m, N-CH-) , 3.65 (3H, s, -OCH3) , 3.52 (1H, dd, J=13.6, 8.7 Hz, N-CH2-) , 3.39 (1H, dd, J=13.6, 7.3 Hz, N-CH2-) , 2.79 (1H, dd, J=14.6, 9.4 Hz, N-CH2-) , 2.75~2.68 (2H, m, N-CH2-) , 2.57 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz, N-CH2-) , 2.10~2.03 (1H, m, N-CH-) , 1.93~1.84 (2H, m, -CH2-CO) , 1.84~1.68 (4H, m, -CH-×2, -CH2-) , 1.67~1.62 (1H, m, -CH2-) , 1.60~1.54 (1H, m, -CH2-) , 1.51 (1H, dt, J=13.3, 4.6 Hz, -CH2-) , 1.47~1.41 (12H, m, -CH2-, -CH2-, -CH3×3) 。 图1 槐果碱肉桂酸酯衍生物的合成路线Fig.1 Synthetic routes of sophocarpine-cinnamic acid ester derivatives 图1 槐果碱肉桂酸酯衍生物的合成路线Fig.1 Synthetic routes of sophocarpine-cinnamic acid ester derivatives 下载原图 2.3 12N- (叔丁氧羰基) 槐果醇的制备 将化合物2 (885 mg, 2.5 mmol) 溶于20 m L四氢呋喃中, 冷却至0℃。将LiAlH4 (114 mg, 3.0mmol) 溶于10 mL四氢呋喃中, 0℃下滴加至反应液中。滴毕, 室温搅拌反应6 h。TLC检测反应完全, 停止反应, 加入3 mL丙酮, 再加入3 mL饱和氯化铵, 搅拌30 min。抽滤, 醋酸乙酯洗涤, 浓缩滤液, 加入100 mL水, 醋酸乙酯 (100 mL×3) 萃取, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 滤过, 浓缩, 硅胶柱色谱纯化, 洗脱剂为二氯甲烷-甲醇40∶1, 得无色油状物651 mg, 即12N- (叔丁氧羰基) 槐果醇 (3) , 收率80%。1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ:3.99 (1H, ddd, J=11.0, 8.2, 4.6 Hz, N-CH-) , 3.61~3.52 (3H, m, N-CH2-, O-CH2-) , 3.33~3.29 (1H, m, N-CH2-) , 2.73~2.67 (2H, m, N-CH2-) , 2.05~2.02 (1H, m, N-CH-) , 2.01~1.94 (1H, m, N-CH2-) , 1.89~1.65 (7H, m, N-CH2-, -CH-×2, -CH2-×2) , 1.60~1.54 (2H, m, -CH2-) , 1.50 (1H, dt, J=13.2, 4.7 Hz, -CH2-) , 1.46 (9H, s, -CH3×3) , 1.45~1.40 (3H, m, -CH2-, -CH2-) 。 2.4 12N- (叔丁氧羰基) -1′-O-取代肉桂酰基槐果醇的制备 2.4.1 12N- (叔丁氧羰基) -1′-O-肉桂酰基槐果醇 (4a) 的制备 将化合物3 (200.0 mg, 0.6 mmol) 溶于5 mL二氯甲烷中, 依次加入DMAP (98 mg, 0.8 mmol) 、EDCI (154 mg, 0.8 mmol) 和肉桂酸 (118 mg, 0.8 mmol) , 加毕, 室温反应。TLC检测反应完全, 停止反应, 加入100 m L水, 二氯甲烷 (100 mL×3) 萃取, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 滤过, 浓缩, 硅胶柱色谱纯化, 洗脱剂为二氯甲烷-甲醇 (50∶1) , 得无色油状物261 mg (4a) , 收率96%。 2.4.2 12N- (叔丁氧羰基) -1′-O- (2-氯肉桂酰基) 槐果醇 (4b) 的制备 以化合物3和2-氯肉桂酸为原料, 操作同“2.4.1”项的合成方法, 得无色油状物4b, 收率92%。 2.4.3 12N- (叔丁氧羰基) -1′-O- (3-氯肉桂酰基) 槐果醇 (4c) 的制备 以化合物3和3-氯肉桂酸为原料, 操作同“2.4.1”项的合成方法, 得无色油状物4c, 收率75%。 2.4.4 12N- (叔丁氧羰基) -1′-O- (4-氯肉桂酰基) 槐果醇 (4d) 的制备 以化合物3和4-氯肉桂酸为原料, 操作同“2.4.1”项的合成方法, 得无色油状物4d, 收率68%。 2.4.5 12N- (叔丁氧羰基) -1′-O- (3, 4-二氯肉桂酰基) 槐果醇 (4e) 的制备 以化合物3和3, 4-二氯肉桂酸为原料, 操作同“2.4.1”项的合成方法, 得无色油状物4e, 收率65%。 2.4.6 12N- (叔丁氧羰基) -1′-O- (3-溴肉桂酰基) 槐果醇 (4f) 的制备 以化合物3和3-溴肉桂酸为原料, 操作同“2.4.1”项的合成方法, 得无色油状物4f, 收率45%。 2.4.7 12N- (叔丁氧羰基) -1′-O- (4-三氟甲基肉桂酰基) 槐果醇 (4g) 的制备 以化合物3和4-三氟甲基肉桂酸为原料, 操作同“2.4.1”项的合成方法, 得无色油状物4g, 收率82%。 2.4.8 12N- (叔丁氧羰基) -1′-O- (4-硝基肉桂酰基) 槐果醇 (4h) 的制备 以化合物3和4-硝基肉桂酸为原料, 操作同“2.4.1”项的合成方法, 得无色油状物4h, 收率81%。 2.4.9 12N- (叔丁氧羰基) -1′-O- (4-甲基肉桂酰基) 槐果醇 (4i) 的制备 以化合物3和4-甲基肉桂酸为原料, 操作同“2.4.1”项的合成方法, 得无色油状物4i, 收率85%。 2.4.1 0 12N- (叔丁氧羰基) -1′-O- (4-甲氧基肉桂酰基) 槐果醇 (4j) 的制备 以化合物3和4-甲氧基肉桂酸为原料, 操作同“2.4.1”项的合成方法, 得无色油状物4j, 收率81%。 2.4.1 1 12N- (叔丁氧羰基) -1′-O- (3, 4-亚甲二氧肉桂酰基) 槐果醇 (4k) 的制备 以化合物3和3, 4-亚甲二氧肉桂酸为原料, 操作同“2.4.1”项的合成方法, 得无色油状物4k, 收率81%。 2.5 1′-O-取代肉桂酰基槐果醇盐酸盐的制备 2.5.1 1′-O-肉桂酰基槐果醇盐酸盐 (5a) 的制备 将化合物4a (261 mg) 溶于3 mL二氯甲烷中, 加入600μL三氟乙酸, 加毕, 室温反应。TLC检测反应完全, 停止反应, 加入饱和碳酸氢钠, 用二氯甲烷 (50 mL×3) 萃取, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 滤过, 浓缩得油状产物。加少量二氯甲烷溶解, 加入2 mol/L的氯化氢-乙醚溶液5 mL, 室温搅拌10 min, 减压蒸除溶剂, 得白色固体产物240 mg (5a) , 收率98%。mp 140.3~142.1℃;1H-NMR (600MHz, CD3OD) δ:7.82 (1H, d, J=16.1 Hz, Ar-CH=CH-) , 7.70~7.65 (2H, m, Ar-H) , 7.42~7.38 (3H, m Ar-H) , 6.66 (1H, d, J=16.1 Hz, -CH=CH-CO) , 4.43 (1H, dt, J=11.8, 5.3 Hz, N-CH-) , 4.41~4.34 (1H, m N-CH2-) , 4.34~4.27 (1H, m, N-CH2-) , 3.91 (1H, t, J=13.7 Hz, N-CH2-) , 3.74~3.68 (1H, m, N-CH-) , 3.47~3.38 (2H, m, O-CH2-) , 3.33 (1H, dd, J=13.3, 4.6 Hz N-CH2-) , 3.10~3.00 (2H, m, N-CH2-) , 2.60~2.48 (1H, m, -CH-) , 2.45~2.37 (1H, m, -CH-) , 2.37~2.26 (1H, m, -CH2-) , 2.14 (1H, d, J=14.6 Hz, -CH2-) 2.09~1.91 (4H, m, -CH2-×2) , 1.91~1.75 (4H, m-CH2-×2) ;13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ:168.2146.8, 135.8, 131.6, 130.0, 129.5, 118.7, 62.6, 61.056.7, 56.6, 51.8, 43.9, 38.2, 32.8, 30.7, 25.5, 24.719.6, 19.4;HRMS m/z:355.238 9[M+H]+ (计算值355.238 6, C22H31N2O2) 。 2.5.2 1′-O- (2-氯肉桂酰基) 槐果醇盐酸盐 (5b) 的制备 以化合物4b为原料, 操作同化合物5a的合成方法, 得白色固体产物5b, 收率94%。mp 134.1~135.2℃;1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ:8.10 (1H d, J=16.0 Hz, Ar-CH=CH-) , 7.85 (1H, dd, J=7.71.7 Hz, Ar-H) , 7.46 (1H, d, J=7.9 Hz, Ar-H) , 7.39 (1H, t, J=7.7 Hz, Ar-H) , 7.35 (1H, t, J=7.6 Hz, Ar-H) , 6.75 (1H, d, J=16.0 Hz, -CH=CH-CO) , 4.45~4.40 (2H, m, N-CH2-) , 4.32~4.25 (1H, m, N-CH-) , 3.90 (1H, t, J=13.6 Hz, N-CH2-) , 3.74~3.68 (1H, m, N-CH-) , 3.47~3.39 (2H, m, O-CH2-) , 3.33 (1H, dd, J=13.4, 4.6 Hz, N-CH2-) , 3.11~3.01 (2H, m, N-CH2-) , 2.58~2.49 (1H, m, -CH-) , 2.45~2.38 (1H, m, -CH-) , 2.36~2.28 (1H, m, -CH2-) , 2.16 (1H, d, J=14.6 Hz, -CH2-) , 2.09~1.91 (4H, m, -CH2-×2) , 1.91~1.74 (4H, m, -CH2-×2) ;13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ:167.7, 141.7, 135.8, 133.6, 132.7, 131.2, 129.2, 128.6, 121.7, 62.6, 61.2, 56.6, 56.6, 51.8, 43.9, 38.1, 32.8, 30.6, 25.5, 24.6, 19.6, 19.4;HRMS m/z389.198 9[M+H]+ (计算值389.199 6, C22H30Cl N2O2) 。 2.5.3 1′-O- (3-氯肉桂酰基) 槐果醇盐酸盐 (5c) 的制备 以化合物4c为原料, 操作同化合物5a的合成方法, 得白色固体产物5c, 收率91%。mp 130.0~130.5℃;1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ:7.80 (1H, d, J=16.1 Hz, Ar-CH=CH-) , 7.73 (1H, s, Ar-H) , 7.61 (1H, d, J=6.8 Hz, Ar-H) , 7.42~7.37 (2H, m, Ar-H) , 6.70 (1H, d, J=16.1 Hz, -CH=CH-CO) , 4.47~4.41 (1H, m, N-CH-) , 4.40~4.30 (2H, m, N-CH2-) , 3.92 (1H, t, J=13.7 Hz, N-CH2-) , 3.74~3.66 (1H, m, N-CH-) , 3.47~3.38 (2H, m, O-CH2-) , 3.35~3.30 (1H, m, N-CH2-) , 3.10~3.01 (2H, m, N-CH2-) , 2.59~2.49 (1H, m, -CH-) , 2.45~2.38 (1H, m, -CH-) , 2.35~2.27 (1H, m, -CH2-) , 2.14 (1H, d, J=14.8 Hz, -CH2-) , 2.10~1.90 (4H, m, -CH2-×2) , 1.90~1.75 (4H, m, -CH2-×2) ;13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ:167.8, 145.0, 137.9, 135.9, 131.5, 131.3, 129.1, 127.8, 120.4, 62.6, 61.0, 56.6, 56.6, 51.7, 43.9, 38.2, 32.8, 30.7, 25.5, 24.7, 19.6, 19.3;HRMS m/z389.199 5[M+H] (+计算值389.199 6, C22H30ClN 2O2) 。 2.5.4 1′-O- (4-氯肉桂酰基) 槐果醇盐酸盐 (5d) 的制备 以化合物4d为原料, 操作同化合物5a的合成方法, 得白色固体产物5d, 收率90%。mp 133.2~135.0℃;1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ:7.81 (1H, d, J=16.1 Hz, Ar-CH=CH-) , 7.68 (2H, d, J=8.5 Hz, Ar-H) , 7.41 (2H, d, J=8.5 Hz, Ar-H) , 6.67 (1H, d, J=16.1 Hz, -CH=CH-CO) , 4.44 (1H, dt J=11.8, 6.2Hz, N-CH-) , 4.38~4.28 (2H, m, N-CH2-) , 3.91 (1H, t, J=13.7 Hz, N-CH2-) , 3.71~3.65 (1H, m, N-CH-) , 3.48~3.39 (2H, m, O-CH2-) , 3.32 (1H, dd, J=13.4, 4.5 Hz, N-CH2-) , 3.10~3.00 (2H, m, N-CH2-) , 2.54~2.47 (1H, m, -CH-) , 2.45~2.38 (1H, m, -CH-) , 2.32~2.25 (1H, m, -CH2-) , 2.15 (1H, d, J=14.7 Hz, -CH2-) , 2.10~1.91 (4H, m, -CH2-×2) , 1.90~1.75 (4H, m, -CH2-×2) ;13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ:167.9, 145.3, 137.4, 134.6, 130.9, 130.2, 119.4, 62.6, 60.9, 56.7, 56.6, 51.6, 43.9, 38.3, 32.9, 30.7, 25.5, 24.7, 19.6, 19.4;HRMS m/z 389.199 2[M+H]+ (计算值389.199 6, C22H30ClN2O2) 。 2.5.5 1′-O- (3, 4-二氯肉桂酰基) 槐果醇盐酸盐 (5e) 的制备 以化合物4e为原料, 操作同化合物5a的合成方法, 得白色固体产物5e, 收率93%。mp156.2~157.1℃;1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ:7.90 (1H, d, J=1.8 Hz, Ar-H) , 7.79 (1H, d, J=16.1Hz, Ar-CH=CH-) , 7.63 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz, Ar-H) , 7.55 (1H, d, J=8.4 Hz, Ar-H) , 6.70 (1H, d, J=16.1 Hz, -CH=CH-CO) , 4.45 (1H, dt, J=11.9, 5.3Hz, N-CH-) , 4.38~4.31 (2H, m, N-CH2-) , 3.93 (1H, t, J=13.7 Hz, N-CH2-) , 3.72~3.68 (1H, m, N-CH-) , 3.48~3.39 (2H, m, O-CH2-) , 3.33 (1H, dd, J=13.4, 4.6 Hz, N-CH2-) , 3.10~3.01 (2H, m, N-CH2-) , 2.56~2.50 (1H, m, -CH-) , 2.46~2.38 (1H, m, -CH-) , 2.34~2.28 (1H, m, -CH2-) , 2.14 (1H, d, J=14.7 Hz, -CH2-) , 2.10~1.90 (4H, m, -CH2-×2) , 1.90~1.76 (4H, m, -CH2-×2) ;13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ:167.6, 143.9, 136.4, 135.0, 134.0, 132.1, 131.2, 128.9, 120.9, 62.6, 60.9, 56.7, 56.6, 51.6, 43.9, 38.3, 32.8, 30.7, 25.5, 24.7, 19.6, 19.3;HRMS m/z 423.160 0[M+H]+ (计算值423.160 6, C22H29Cl2N2O2) 。 2.5.6 1′-O- (3-溴肉桂酰基) 槐果醇盐酸盐 (5f) 的制备 以化合物4f为原料, 操作同化合物5a的合成方法, 得白色固体产物5f, 收率98%。mp 164.5~165.3℃;1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ:7.87 (1H, s, Ar-H) , 7.78 (1H, d, J=16.1 Hz, Ar-CH=CH-) , 7.66 (1H, d, J=7.8 Hz, Ar-H) , 7.55 (1H, d, J=7.9Hz, Ar-H) , 7.32 (1H, t, J=7.9 Hz, Ar-H) , 6.69 (1H, J=16.1 Hz, -CH=CH-CO) , 4.44 (1H, dt, J=11.9, 5.3 Hz, N-CH-) , 4.40~4.30 (2H, m, N-CH2-) , 3.92 (1H, t, J=13.7 Hz, N-CH2-) , 3.73~3.68 (1H, m, N-CH-) , 3.48~3.39 (2H, m, O-CH2-) , 3.33 (1H, dd, J=13.4, 4.6 Hz, N-CH2-) , 3.10~3.01 (2H, m, N-CH2-) , 2.58~2.50 (1H, m, -CH-) , 2.45~2.38 (1H, m, -CH-) , 2.36~2.27 (1H, m, -CH2-) , 2.14 (1H, d, J=14.6 Hz, -CH2-) , 2.10~1.91 (4H, m, -CH2-×2) , 1.90~1.75 (4H, m, -CH2-×2) ;13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ:167.7, 145.0, 138.2, 134.3, 132.1, 131.7, 128.2, 123.9, 120.4, 62.6, 61.0, 56.6, 56.6, 51.7, 43.9, 38.2, 32.8, 30.7, 25.5, 24.7, 19.6, 19.4;HRMS m/z433.148 3[M+H]+ (计算值433.149 1, C22H30Br N2O2) 。 2.5.7 1′-O- (4-三氟甲基肉桂酰基) 槐果醇盐酸盐 (5g) 的制备 以化合物4g为原料, 操作同化合物5a的合成方法, 得白色固体产物5g, 收率98%。mp 137.8~138.3℃;1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ:7.92~7.87 (3H, m, Ar-CH=CH-, Ar-H) , 7.70 (2H, d, J=8.2 Hz, Ar-H) , 6.80 (1H, d, J=16.1 Hz, -CH=CH-CO) , 4.46 (1H, dt, J=11.9, 5.3 Hz, N-CH-) , 4.42~4.32 (2H, m, N-CH2-) , 3.94 (1H, t, J=13.7 Hz, N-CH2-) , 3.73~3.70 (1H, m, N-CH-) , 3.48~3.40 (2H, m, O-CH2-) , 3.34 (1H, dd, J=13.4, 4.6 Hz, N-CH2-) , 3.11~3.01 (2H, m, N-CH2-) , 2.59~2.51 (1H, m, -CH-) , 2.47~2.39 (1H, m, -CH-) , 2.36~2.30 (1H, m, -CH2-) , 2.16 (1H, d, J=14.7 Hz, -CH2-) , 2.11~1.93 (4H, m, -CH2-×2) , 1.91~1.76 (4H, m, -CH2-×2) ;13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ:167.6, 144.7, 139.6, 132.7, 129.9, 126.8, 125.4, 121.6, 62.6, 61.0, 56.7, 56.6, 51.6, 43.9, 38.3, 32.8, 30.7, 25.5, 24.7, 19.6, 19.4;HRMS m/z 423.226 0[M+H]+ (计算值423.225 9, C23H30F3N2O2) 。 2.5.8 1′-O- (4-硝基肉桂酰基) 槐果醇盐酸盐 (5h) 的制备 以化合物4h为原料, 操作同化合物5a的合成方法, 得白色固体产物5h, 收率77%。mp175.2~176℃;1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ:8.25 (2H, d, J=8.9 Hz, Ar-H) , 7.95~7.90 (3H, m, Ar-CH=CH-, Ar-H) , 6.85 (1H, d, J=16.2 Hz, -CH=CH-CO) , 4.47 (1H, dt, J=11.9, 5.3 Hz, N-CH-) , 4.41~4.33 (2H, m, N-CH2-) , 3.94 (1H, t, J=13.6 Hz, N-CH2-) , 3.73~3.70 (1H, m, N-CH-) , 3.48~3.40 (2H, m, O-CH2-) , 3.34 (1H, dd, J=13.4, 4.6 Hz, N-CH2-) , 3.11~3.03 (2H, m, N-CH2-) , 2.58~2.53 (1H, m, -CH-) , 2.48~2.40 (1H, m, -CH-) , 2.35~2.30 (1H, m, -CH2-) , 2.16 (1H, d, J=14.7 Hz, -CH2-) , 2.11~1.92 (4H, m, -CH2-×2) , 1.91~1.75 (4H, m, -CH2-×2) ;13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ:167.3, 149.9, 143.8, 142.1, 130.4, 125.0, 123.1, 62.6, 61.1, 56.7, 56.6, 51.5, 43.9, 38.3, 32.8, 30.7, 25.5, 24.7, 19.6, 19.4;HRMS m/z 400.222 9[M+H]+ (计算值400.223 6, C22H30N3O4) 。 2.5.9 1′-O- (4-甲基肉桂酰基) 槐果醇盐酸盐 (5i) 的制备 以化合物4i为原料, 操作同化合物5a的合成方法, 得白色固体产物5i, 收率93%。mp176.6~177.8℃;1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ7.78 (1H, d, J=16.1 Hz, Ar-CH=CH-) , 7.55 (2H, d J=8.1 Hz, Ar-H) , 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz, Ar-H) , 6.60 (1H, d, J=16.0 Hz, -CH=CH-CO) , 4.42 (1H, dt, J=11.9, 6.2 Hz, N-CH-) , 4.39~4.33 (1H, m, N-CH2-) 4.30 (1H, ddd, J=12.4, 8.2, 3.2 Hz, N-CH2-) , 3.91 (1H, t, J=13.6 Hz, N-CH2-) , 3.71~3.68 (1H, m N-CH-) , 3.46~3.39 (2H, m, O-CH2-) , 3.32 (1H, dd J=13.6, 4.8 Hz, N-CH2-) , 3.10~3.01 (2H, m N-CH2-) , 2.56~2.50 (1H, m, -CH-) , 2.44~2.37 (1H m, -CH-) , 2.35 (3H, s, Ar-CH3) , 2.33~2.28 (1H, m-CH2-) , 2.14 (1H, d, J=14.7 Hz, -CH2-) , 2.10~1.91 (4H, m, -CH2-×2) , 1.90~1.74 (4H, m, -CH2-×2) ;13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ:168.4, 146.9, 142.3133.0, 130.7, 129.5, 117.5, 62.6, 60.9, 56.7, 56.6, 51.843.9, 38.2, 32.8, 30.7, 25.5, 24.7, 21.5, 19.6, 19.4;HRMS m/z 369.254 0[M+H]+ (计算值369.254 2, C23H33N2O2) 。 2.5.1 0 1′-O- (4-甲氧基肉桂酰基) 槐果醇盐酸盐 (5j) 的制备 以化合物4j为原料, 操作同化合物5a的合成方法, 得白色固体产物5j, 收率90%。mp 145.4~146.5℃;1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ:7.76 (1H, d, J=16.0 Hz, Ar-CH=CH-) , 7.62 (2H d, J=8.8 Hz, Ar-H) , 6.95 (2H, d, J=8.6 Hz, Ar-H) 6.50 (1H, d, J=16.0 Hz, -CH=CH-CO) , 4.42 (1H dt, J=11.9, 5.5 Hz, N-CH-) , 4.39~4.32 (1H, m N-CH2-) , 4.29 (1H, ddd, J=12.5, 8.0, 2.9 Hz N-CH2-) , 3.91 (1H, t, J=13.7 Hz, N-CH2-) , 3.82 (3H s, O-CH3) , 3.71~3.68 (1H, m, N-CH-) , 3.47~3.39 (2H, m, O-CH2-) , 3.32 (1H, dd, J=13.4, 4.6 Hz N-CH2-) , 3.11~3.00 (2H, m, N-CH2-) , 2.57~2.50 (1H, m, -CH-) , 2.44~2.36 (1H, m, -CH-) , 2.35~2.28 (1H, m, -CH2-) , 2.14 (1H, d, J=11.5 Hz, -CH2-) 2.10~1.91 (4H, m, -CH2-×2) , 1.91~1.75 (4H, m-CH2-×2) ;13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ:168.6163.3, 146.7, 131.2, 128.3, 115.8, 115.4, 62.6, 60.856.7, 56.6, 55.9, 51.8, 43.9, 38.2, 32.8, 30.8, 25.524.6, 19.6, 19.4;HRMS m/z 385.249 0[M+H]+ (计算值385.249 1, C23H33N2O3) 。 2.5.1 1 1′-O- (3, 4-亚甲二氧肉桂酰基) 槐果醇盐酸盐 (5k) 的制备 以化合物4k为原料, 操作同化合物5a的合成方法, 得白色固体产物5k, 收率83%。mp 157.8~158.5℃;1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ:7.72 (1H, d, J=16.0 Hz, Ar-CH=CH-) , 7.23 (1H, d, J=1.6 Hz, Ar-H) , 7.16 (1H, dd, J=8.0, 1.6 Hz, Ar-H) , 6.84 (1H, d, J=8.0 Hz, Ar-H) , 6.49 (1H, d, J=16.0 Hz, -CH=CH-CO) , 6.00 (2H, s, -O-CH2-O-) , 4.42 (1H, dt, J=11.9, 5.5 Hz, N-CH-) , 4.38~4.27 (2H, m, N-CH2-) , 3.91 (1H, t, J=13.7 Hz, N-CH2-) , 3.73~3.67 (1H, m, N-CH-) , 3.47~3.38 (2H, m, O-CH2-) , 3.32 (1H, dd, J=13.4, 4.6 Hz, N-CH2-) , 3.10~3.01 (2H, m, N-CH2-) , 2.57~2.50 (1H, m, -CH-) , 2.43~2.36 (1H, m, -CH-) , 2.34~2.28 (1H, m, -CH2-) , 2.14 (1H, d, J=12.8 Hz, -CH2-) , 2.10~1.91 (4H, m, -CH2-×2) , 1.90~1.74 (4H, m, -CH2×2) ;13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δ:168.5, 151.4, 149.9146.7, 130.2, 126.1, 116.4, 109.4, 107.6, 103.1, 62.660.8, 56.6, 56.6, 51.8, 43.9, 38.2, 32.8, 30.7, 25.5, 24.7, 19.6, 19.4;HRMS m/z 399.228 9 (计算值399.228 4, C23H31N2O4) 。 3 体外抗肿瘤活性评价 采用MTT法, 以顺铂为阳性对照药, 测试了目标化合物对HeLa、Hep G2和A-549 3种肿瘤细胞的体外抗肿瘤活性, 其实验结果如表1所示。 表1 目标化合物的体外抗肿瘤活性结果Table 1 In vitro antitumor activities of target compounds 下载原表 表1 目标化合物的体外抗肿瘤活性结果Table 1 In vitro antitumor activities of target compounds 4 讨论 从表1中可以看出, 在HeLa肿瘤细胞株的测试中, 所有衍生物均表现出了一定的抗肿瘤活性。其中, 化合物5g表现出最好的活性, 说明肉桂酰基苯环的对位连有三氟甲基对抗肿瘤活性起到增强作用。在Hep G2肿瘤细胞株的测试中, 肉桂酰基的苯环连有吸电子取代基 (硝基取代除外) 对化合物发挥抗肿瘤活性起到重要作用, 苯环上无取代基或者连有供电子取代基则活性消失。此外, 肉桂酰基苯环上取代基的位置对活性具有一定的影响, 3位和4位氯原子取代的化合物优于2位氯原子取代的化合物。在A549肿瘤细胞株的测试中, 化合物表现出与HepG2肿瘤细胞株类似的构效关系, 肉桂酰基苯环上连有吸电子取代基明显优于供电子取代基。在3株肿瘤细胞的测试中, 化合物5g的活性均优于阳性对照药顺铂, 表现出良好的抗肿瘤活性, 具有深入研究的价值。

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文章名称:槐果碱肉桂酸酯衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

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